Genetyka otyłości. Czy diety oparte na analizie genetycznej mają sens?

W dobie powszechnej dostępności taniego pokarmu, gdzie na każdym kroku jesteśmy bombardowani reklamami szybkiego i smacznego jedzenia, za bardzo niewielką kwotę niezmiernie trudno jest utrzymać prawidłową masę ciała. Dodatkowo, niezwykle szybkie tempo życia i ogrom pracy sprawiają, że często zapominamy, jak istotna jest zdrowa, zbilansowana dieta i ruch w naszym życiu. Często przypominamy sobie o tym dopiero w poczekalni specjalisty, gdy niecierpliwie oczekujemy wyników naszych badań – wtedy zwykle robimy szybki rachunek sumienia i obiecujemy sobie od jutra (!) dbać o zdrowie, jak nigdy dotąd.

Ale, gdy tylko wyniki naszych badań okażą się korzystne, natychmiast zapominamy o danych sobie obietnicach… Czasem dajemy się jednak skusić na pigułki-cud, które oczywiście nie zastąpią zbilansowanej diety i dużej dawki ruchu, a co za tym idzie – nie są specjalnie skuteczne. Dodatkowo pojawiły się niedawno na rynku testy genetyczne, oferujące dość drogą usługę sprawdzenia wariantów naszych genów rzekomo wpływających na naszą masę ciała, tudzież preferencje żywieniowe. Czy rzeczywiście tak jest? Czy warto wydać kilka tysięcy złotych, aby sprawdzić allele naszych „genów otyłości”?

W niniejszej pracy postaram się odpowiedzieć na to pytanie, ale również wyjaśnić kilka podstawowych mechanizmów dziedziczenia – aby nasza decyzja o wykonaniu/nie wykonaniu takich testów genetycznych była poprzedzona dokładną analizą naszej sytuacji i aby ewentualne wyniki takich badań rzeczywiście były dla nas pomocne.

Zacznijmy więc od kilku ważnych definicji:

DNA to cały materiał genetyczny danej komórki (danego człowieka), a w nim wszystkie nasze geny.
Gen to podstawowa jednostka dziedziczności zapisana w sekwencji nukleotydów DNA. Jest to po prostu niewielki odcinek naszego DNA, który zazwyczaj koduje pewne białko.
Allel to jedna z wersji (wariantów) genu w określonym miejscu (locus) na danym chromosomie. Allele tego samego genu różnią się jednym lub kilkoma nukleotydami.
Występowanie więcej niż jednej wersji danego genu określa się jako polimorfizm (SNP). Polimorfizmy są absolutnie naturalne i wpływają na zmienność wewnątrzgatunkową, a więc dzięki nim bardziej się od siebie różnimy, choć mamy te same geny. Najczęściej polimorfizmy wpływają nieznacznie na funkcjonowanie naszego organizmu, ale zdarzają się allele mające ogromny wpływ nawet na długość życia – dotyczy to zwłaszcza tych alleli, których obecność (lub odpowiednia, określona konfiguracja) powoduje wystąpienie jakiejś choroby.
Mutacja jest to trwała, spontaniczna zmiana w genomie. Może obejmować zaledwie zmianę w pojedynczym nukleotydzie, ale równie dobrze może dotyczyć całego genu, dłuższego odcina DNA lub nawet całego chromosomu.
mRNA (z ang. messenger RNA) – rodzaj kwasu rybonukleinowego (RNA), którego funkcją jest przenoszenie informacji genetycznej o sekwencji poszczególnych białek lub regulacja ekspresji innego genu.
A wobec tego, ekspresja genu to proces, w którym informacja genetyczna zawarta w genie (DNA) zostaje odczytana i przepisana na jego produkty, które są białkami lub różnymi formami RNA. Na ekspresję genów ma wpływ ogromna ilość czynników, zarówno wewnętrznych, jak i środowiskowych. Z czynników endogennych: hormony, neurotransmitery, obecność blokującego lub aktywującego mRNA, metylacja (epigenetyka). Z czynników egzogennych: stres, choroby (zwłaszcza depresja), palenie tytoniu, leki, tryb życia, środowisko prenatalne (a więc matka i jej tryb życia, także przed ciążą), itd.
Epigenetyka to gałąź genetyki oraz ogół procesów związanych z dziedziczeniem poza genowym – bo nie tylko geny przenoszą informację genetyczną, ale obecnie wiemy już, że zmianom chemicznym (głównie metylacji) mogą podlegać poszczególne geny, a nawet całe chromosomy. Zmiany epigenetyczne mogą być stałe w ciągu życia, ale niektóre również mogę ulegać zmianom – i właśnie na tą część mamy bardzo duży wpływ.

Nie tak dawno temu genetyka i dietetyka, wraz z innymi naukami, połączyły swoje siły i w ten sposób powstały dwie nowe dziedziny: nutrigenetyka i nutrigenomika.

Ta pierwsza to dział nauki, który zajmuje się analizą różnic genetycznych, które istnieją pomiędzy poszczególnymi osobami. Celem nutrigenetyki jest odpowiedź, w jaki sposób zmienność biologiczna pomiędzy osobami wyrażona niewielkimi różnicami w genomie – polimorfizmami pojedynczego nukleotydu (SNP) – wpływa na to, jak powinniśmy się odżywiać, dostosowując dietę odpowiednią dla nosicieli wykrytych i ściśle zdefiniowanych wariantów genetycznych.

Z kolei nutrigenomika to dział nauki (bardzo interdyscyplinarny) zajmujący się badaniem wpływu składników żywności na regulację ekspresji genów, które mogą warunkować m.in. występowanie stanu zdrowia lub choroby. Jednym z celów nutrigenomiki jest opracowanie indywidualnej diety zmniejszającej ryzyko wystąpienia choroby i poprawiającej stan zdrowia poszczególnych osób i społeczeństw.

No dobrze, ale co mają do tego konkretne allele, których analizę oferują laboratoria genetyczne? Alleli związanych z naszym metabolizmem jest ogromna ilość i ciągle odkrywane są nowe geny, mogące mieć wpływ na nasz metabolizm. Te, które zamieszczę tutaj, to geny wybrane przez twórców kilku wiodących na rynku programów diety bazującej na genetyce – jednak informacje o nich pochodzą z międzynarodowych genetycznych baz danych oraz czasopism literatury fachowej. Nazwy części genów/związków chemicznych celowo będą pozostawione w wersji angielskiej, bo właśnie w ten sposób są one zapisywane na stronach internetowych laboratoriów – a więc celem tego zabiegu jest umożliwienie czytelnikowi uzyskania informacji o konkretnym genie, konkretnym badaniu.

I tutaj muszę od razu dodać coś od siebie: nie mam pojęcia, dlaczego wybrano akurat te kilka genów – być może ze względu na łatwość analizy, ich długość, dostępność odczynników etc. Prawdą jest, że nie wszystkie geny da się łatwo zbadać w laboratorium. Być może wybrano je również dlatego, że niemal wszystkie mają udowodniony związek z różnymi chorobami. Tutaj jednak należy pamiętać, że posiadanie danego allelu jedynie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia danej choroby, a nie gwarantuje nam chorobę! To ogromnie ważne, nie tylko w przypadku genów związanych z metabolizmem, ale nawet tych związanych z nowotworami.

Najczęściej analizowane geny:

Peroxisome proliferator activated receptor gamma = glitazone receptor

Badania były wykonywane głównie na myszach, niemal wcale na ludziach.
Ma udział w metabolizmie glukozy oraz magazynowaniu kwasów tłuszczowych.
Stymuluje adipogenezę, a więc tworzenie komórek tkanki tłuszczowej (adipocytów), magazynując w ten sposób tłuszcze w organizmie.
Myszy, u których ten gen wyłączono, nie były zdolne do formowania adipocytów, nawet przy diecie bardzo bogatej w tłuszcze.
Sugeruje się związek genu z niektórymi nowotworami, cukrzycą, patologiczną otyłością oraz miażdżycą.
Udowodniono, że gen wchodzi w interakcję z minimum 11 innymi genami.
Są już leki, będące agonistami tego receptora; wykorzystywane są w leczeniu hiperlipidemii.

Apolipoproteina E

Białko transportowe, produkowane przez komórki wątroby oraz makrofagi (jedne z komórek układu immunologicznego), ale również astrocyty (komórki pomocnicze w układzie nerwowym).
Jest obecne w chylomikronach i ma kluczowe znaczenie dla katabolizmu triglicerydów.
Jest też zaangażowane w metabolizm cholesterolu oraz transport witamin rozpuszczalnych z tłuszczach.
Udowodniono, że mutacje w genie kodującym ApoE mają związek z chorobami układu sercowo-naczyniowego oraz prawidłowym funkcjonowaniem układu odpornościowego.
Trwają badania nad związkiem mutacji tego białka z chorobą Alzheimera i zaburzeniami poznawczymi.
Posiada 3 warianty (polimorfizmy), dla których udowodniono różnice istotne klinicznie!
1. E2 u mniej niż 7% populacji na świecie; osoby takie wolniej trawią tłuszcze, a dodatkowo wykazano związek tej wersji białka z hiperlipoproteinemią typu III.
2. E3 obecna u większości osób; nie udowodniono związku z żadną chorobą ani właściwością organizmu.
3. E4 u poniżej 15% populacji; wykazano związek z ogromną ilością chorób.

Fat mass obesity associated gene

Kilka badań wskazuje na możliwy związek mutacji (a może i polimorfizmów) tego genu z patologiczną otyłością – jedno z badań obejmowało ponad 34 000 osób z całej Europy.
Funkcja białka nie jest dobrze poznana, ale sugeruje się nawet związek z regulacją ekspresji innych genów, głównie epigenetycznie.
Duża ilość badań obecnie sprawdza ewentualny związek tego białka z ilością przyjmowanego pokarmu / zapotrzebowaniem na energię.
Duża ilość białka została odkryta w podwzgórzu szczurów, które przez długi czas były głodzone.

Methylenetetrahydrofolate reductase

Jeden z wariantów białka bierze udział w przekształcaniu potencjalnie toksycznego aminokwasu homocysteiny do metioniny.
Sugeruje się związek wariantów genu z procesem embriogenezy, zwłaszcza tworzenia się cewy nerwowej (z niej później powstaje układ nerwowy).
Badania dotyczą także potencjalnego związku alleli tego genu z chorobami tętnic obwodowych.
Do prawidłowego działania tego białka (które biochemicznie jest enzymem) niezbędny jest kwas foliowy – a więc deficyty kwasu foliowego będą obniżały aktywność enzymu.

Vit D receptor = calcitriol receptor

Jest czynnikiem transkrypcyjnym – a więc białkiem mającym wpływ na ekspresję genów.
Jest aktywowany cząsteczką vit. D.
Wpływ na ekspresję tego białka mają glukokortykoidy.
Reguluje wiele procesów metabolicznych, zwłaszcza tych związanych z układem immunologicznym oraz transportem minerałów w organizmie
Mutacje w genie powodują także krzywicę.
Istnieje wiele wariantów białka, wszystkie tworzone z tego samego genu.

Superoxide dismutase

Produktem tego genu jest enzym – ogromnie istotny i znany od bardzo dawna.
Enzym ten katalizuje reakcję neutralizacji wolnych rodników – a więc ma wpływ na procesy starzenia się!
Występuje w kilku formach, wszystkie mają podobną funkcję.
Mutacja w genach SOD powodują wiele poważnych zmian, a nawet śmierć organizmu w okresie embrionalnym.
Wykazano związek mutacji genów SOD z występowaniem stwardnienia zanikowego bocznego.
Brak naukowych danych dotyczących związku SOD z chorobami metabolicznymi, otyłością etc.

Glutathione S-transferase

Grupa enzymów nazywanych także ligandynami.
Są zaangażowane w katalizowanie reakcji detoksyfikacyjnych, ale również w komunikację między komórkami, procesy proliferacji komórek (namnażania) i apoptozę (programowana śmierć komórki – np. gdy komórka jest już stara albo bardzo zniszczona).
Sugeruje się związek z wielką ilością chorób, w tym astmą, nowotworami, alergią, miażdżycą, cukrzycą…
Jest to po prostu ogromnie ważna grupa enzymów i każda mutacja (czy polimorfizm) ma jakieś konsekwencje, mnie lub bardziej szkodliwe dla organizmu.

Angiotensin-converting enzyme

Białkowym produktem jest glikoproteina, enzym.
Występuje w płucach, ale również w innych komórkach ciała, choć znacznie mniej.
Główną funkcją konwertazy angiotensyny jest katalizowanie reakcji przemiany angiotensyny I w angiotensynę II.
Angiotensyny to hormony, których zadaniem jest kontrola stężenia jonów sodowych i potasowych w organizmie.
Ma wpływ na ciśnienie krwi oraz przenoszenie tlenu.
Bardzo wysokie stężenia występują w sarkoidozach oraz w mutacjach odnajdowanych u sportowców, zwłaszcza długodystansowców, dla których przenoszenie większych ilości tlenu ma znaczenie.

Cytochrome P450 1A2

Ważny enzym zaangażowany w reakcje oksydacji w komórkach, przede wszystkim w metabolizm leków, cholesterolu, lipidów.
Wiele substancji spożywczych ma wpływ na ekspresję tego genu, np. brokuły, kalafior, kurkuma – zwykle blokują działanie enzymu.
Udowodniono, że wchodzi w reakcję z ogromną ilością innych substancji, które mogą zarówno zwiększać jego działanie lub znosić.
Brak danych na temat związku z chorobami, poza tym, że mutacje prowadzą do śmierci w okresie embrionalnym.

Lactase

Po prostu enzym laktaza.
Katalizuje rozkład laktozy do cukrów prostych.
Gen laktazy ulega ekspresji w okresie niemowlęcym, jednak w części populacji jego ekspresja zanika z wiekiem – takie osoby rozwijają nietolerancję laktozy.

HLA

Układ zgodności tkankowej (ang. Human Leucocyte Antigen system), czyli układ co najmniej 4 genów leżących blisko siebie, na tym samym chromosomie.
Każdy z genów występuje w postaci wielu alleli (liczba znalezionych alleli w locus HLA-B przekracza 40, pozostałe mają nieco mniejszą liczbę).
Produktami tych genów są antygeny zgodności tkankowej klasy I, obecne na powierzchni niemal każdej komórki.
Antygeny zgodności tkankowej odpowiedzialne są za zjawiska odpowiedzi immunologicznej, tolerancji immunologicznej, autoagresji i odrzucania przeszczepów tkankowych i narządowych.

Dobrze, skoro już znamy kilka najważniejszych genów, skoro znamy już kilka podstawowych pojęć genetycznych, przechodzimy do sedna – do odpowiedzi na pytanie: czy warto wykonywać badania genetyczne naszych alleli metabolizmu? Przecież diety oparte na analizie genetycznej powoli zaczynają się rozwijać w wielu krajach, nie tylko u nas, ale ciekawostką jest, że każda firma ma swoje własne analizowane geny – i utrzymuje, że są najważniejsze. i… wszyscy mają rację! Jak to możliwe? Po prostu – genetyka naszego organizmu jest szalenie skomplikowana. Nie istnieje jeden „gen otyłości” i co za tym idzie, u ogromnej ilości otyłych ludzi na świecie nie można wskazać genetycznego podłoża ich wielkiej masy ciała, a jedynie tragiczny i ogromnie niezdrowy tryb życia…

Badania typu GWAS (Genome Wide Association Studies), czyli analizy całego genomu w wielkich próbach, pokazują, że polimorfizmy w pojedynczych genach mają znikomy wpływ na metabolizm człowieka, jego żywienie, ewentualną otyłość etc. Oczywiście w porównaniu z czynnikami środowiskowymi, a więc zdrowym i aktywnym trybem życia. Takie wnioski wyciągnięto w wielu krajach, także u nas były takie badania przeprowadzane.

Ze względu na niedostateczną wiedzę, wciąż słabą metodologię i brak potwierdzenia klinicznego w wielu krajach testy takie wykonuje się jedynie w celach naukowych – zabronione jest przeprowadzanie ich komercyjne. Takie zarządzenie obowiązuje np. na terenie Wielkiej Brytanii.

W części krajów są dozwolone tylko w bardzo dużych, renomowanych placówkach, pod ścisłą kontrolą zespołu specjalistów – wyniki omawiane są podczas wizyt osobistych pacjenta z lekarzem i tylko wtedy pacjent otrzymuje je w formie wydrukowanej, wraz ze ścisłymi zaleceniami ustnymi lekarza, po dokładnym wcześniejszym wywiadzie.

Badania irlandzko-greckie wykazały z kolei, że dieta (i ćwiczenia) opracowywana indywidualnie na bazie szczegółowego wywiadu lekarskiego połączonego z analizą ponad 24 polimorfizmów w 19 genach, daje świetne rezultaty – lepsze niż jakakolwiek inna strategia, którą analizowano. Były to jednak malutkie badania, na niewielkiej liczbie uczestników – dlatego ich autorzy zapowiadają dalsze zgłębianie tematu.

Z powyższych dywagacji nie wynika jednak jasno, czy wykonanie badań genetycznych ma w przypadku ustalania diety sens, czy też nie ma. I rzeczywiście opinie są ogromnie podzielone. Dlaczego tak jest? Ponieważ istnieje szereg naukowych przesłanek, aby sądzić, że u większości ludzi wyniki uzyskane z takiej analizy, nie będą miały nic wspólnego z rzeczywistością.

Jeżeli nawet wykazano różnice u ludzi posiadających różne allele danego analizowanego genu, to w większości przypadków różnice te były niezmiernie małe, często wręcz zaniedbywalne.
Niewiele jest wciąż badań nad słusznością i działaniem tego typu diety, a te, które są, zwykle obejmują bardzo małą ilość uczestników badania lub/i krótki okres czasu prowadzenia badania. Nie oznacza to, że badania są bezsensowne – a jedynie tyle, że są nowe i nie ma jeszcze dostatecznej ilości wyników.
Jednak najważniejszym argumentem jest fakt, iż genetyka człowieka jest szalenie skomplikowana, zależności pomiędzy genami ciągle są odkrywane, mechanizmy rządzące ekspresją genów zmieniane są w podręcznikach niemal co roku!

Poza tradycyjną genetyką i jej prawami dziedziczenia nie wolno zapominać o epigenetyce, a ostatnio okazuje się, że to właśnie mechanizmy epigenetycznej regulacji ekspresji genów mogą być najważniejszymi, odpowiedzialnymi za dziedziczenie. Oznacza to, że nawet jeśli posiadamy jakiś „dobry” allel, nie musi on ulegać ekspresji – może pozostawać nieaktywny. Dodatkowo istnieje ogromna ilość zależności między genami – np. ekspresja jednego genu (allelu) może powodować zablokowanie innego.

Również udział czynników środowiskowych jest znamienny: nasza dotychczasowa dieta i styl życia, okres prenatalny i wczesnego dzieciństwa, okres dojrzewania, palenie tytoniu przez rodziców etc. To wszystko ma wpływ na kontrolę ekspresji naszych genów.

Dodatkowo kontrola ze strony mózgu i układu endokrynnego ma wpływ na każdą komórkę naszego ciała. Wystarczy więc, aby coś w mózgu lub gruczołach endokrynnych nie działało poprawnie (co wcale nie musi mieć widocznych objawów! – mogą to być zaledwie drobne zmiany na poziomie składu aminokwasowego białek!) i już ekspresja genów w naszych komórkach ulega zmianie.

Co pozytywnego mogą wnieść takie genetyczne badania w nasze życie? Ogromnie wiele! Prawdopodobnie część ludzi z diagnozą posiadania „bardziej felernych” alleli postanowi jednak wprowadzić duże zmiany w swoim trybie życia i żywieniu. O ile nie będzie za późno, mogą dzięki temu opóźnić wystąpienie danej choroby, lub nawet nie dopuścić do jej rozwoju wcale (ale tutaj należałoby znać genotyp od urodzenia…).

Inni natomiast machną ręką i powiedzą: OK, skoro już mam takie geny, to trudno, na coś trzeba umrzeć…

W przyszłości, i to pewnie niedalekiej, takie badania będą miały coraz większe znaczenie w naszym życiu. Choć na razie raczkują, zmierzają w dobrym kierunku. A więc obecny szybki rozwój nauki sprawi, że już niebawem pojawią się odpowiednie testy screeningowe. Dla wielu chorób świetnym przykładem może być tutaj fenyloketonuria – choroba genetyczna, jeszcze do niedawna uznawana za nieuleczalną. Tymczasem, obecnie każdemu noworodkowi w Polsce wykonuje się test na fenyloketonurię – bo leczenie jest szalenie proste: wystarczy nigdy nie jeść fenyloalaniny, jednego z aminokwasów egzogennych.

Warto się zastanowić nad ogromnymi możliwościami takich testów – nasuwa się jednak pytanie: co zrobimy z taką wiedzą my, ludzie?